Medizin: Mit der Genschere gegen hohe Cholesterinwerte

Ein hohes Level schädlicher Blutfette ist eine Zivilisationskrankheit, die vor allem in reichen Industrieländern relativ weit verbreitet ist. Forscher haben nun einen vielversprechenden Ansatz gefunden, bei dem eine neue Form der Gentherapie die schädlichen Bluttfettlevel absenken soll. In Versuchen mit Affen und Mäusen konnte das Team mit seiner Methode bereits Erfolge erzielen.

Gentherapie gegen hohes Cholesterin

Auch wenn die Genschere CRISPR/Cas9 ein sehr vielversprechendes Verfahren ist, gibt es bisher nur wenige Gentherapien, bei denen sie zum Einsatz kommt. Dies liegt vor allem daran, dass CRISP/Cas9 beide Stränge der DNA durchtrennt, sodass im Falle einer missglückten Reparatur potenziell schwere DNA-Schäden drohen. Inzwischen haben Forscher jedoch ein Verfahren namens Base-Editing entwickelt, bei dem jeweils nur eine DNA-Base durch ihr komplementäres Gegenstück ersetzt wird, der andere DNA-Strang also intakt bleibt.

Ein Team rund um Tanja Rothgangl von der Universität Zürich hat nun das Base-Editing in einem Experiment mit Mäusen und Makaken untersucht. Es handelte sich dabei um einen der ersten Tests mit dieser Methode an Primaten. Das Team suchte sich eine Mutation am PCSK9-Gen als zu korrigierendes Merkmal aus. Diese Mutation führt bei Menschen oft zu einem erblich bedingten Überschuss des schädlichen LDL-Cholesterins. Wer die Mutation in sich trägt, leidet oft bereits in jungen Jahren an pathologisch hohen LDL-Werten und hat somit ein hohes Risiko, an Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu erkranken. „Wenn wir die Funktion dieses Gens stören, senkt dies die LDL-Werte im Blut und bietet damit einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz gegen die familiäre Hypercholesterinämie„, so die Forscher.

Technologie aus Corona-Impfung

Für ihren Ansatz stützten die Forscher sich auf eine Technologie, die auch bei den mRNA-Impfstoffen gegen das Coronavirus eingesetzt wird. In den mRNA-Impfstoffen kommt eine von einer Lipidhülle umhüllte Boten-RNA, die die Bauanleitung für das virale Spike-Protein codiert. Diese Bauanleitung ersetzten die Forscher für ihre Methode mit der für das Base-Editing-Molekül und die Austausch-DNA-Base. Eine Leitsequenz ermöglicht der Genschere das Andocken an der gewünschten Stelle.

Diese mRNA-Lösung wurde dann sowohl Mäusen als auch Langschwanzmakaken mit krankhaft erhöhten Blutfettwerten injiziert. Aufgrund seiner Lipidhülle gelangte das Genwerkzeug schnell in die Leber. Nach etwa einer Woche kontrollierte das Team bei den Tieren, ob und wie gut der Basenaustausch in den Zellen der Leber funktioniert hatte.

„Die genetische Veränderung, die wir in Mäusen und Makaken herbeiführten, blockierte PCSK9 erfolgreich. Bei den Mäusen konnten bis zu zwei Drittel der PCSK9-Gene verändert werden, bei den nicht-menschlichen Primaten rund ein Drittel. In beiden Fällen führte dies zu einer deutlichen Senkung des LDL-Cholesterinspiegels„, konstatierte Gerald Schwank, der an der Entwicklung der Methode beteiligt war.

Im Falle der Mäuse sanken die LDL-Werte nach der Behandlung von durchschnittlich 1,5 auf 0,46 Millimol pro Liter. Bei den Makaken wurden weniger Basen ersetzt, aber die LDL-Werte sanken dennoch um bis zu 19 Prozent.

Keine negativen Folgen zu erwarten

Wie alle Genediting-Methoden birgt auch das Base-Editing theoretisch die Gefahr unerwünschter Veränderungen im Erbgut. Sowohl bei den Mäusen als auch bei den Makaken fanden die Tiere keine nennenswerten solcher Effekte. „Wir haben festgestellt, dass die Editierungsraten in Muskeln, Gehirn, Hoden, Pankreas, Lunge, Herz oder Niere unter einem Prozent lagen„, so die Forscher.

Es sei unwahrscheinlich, dass es im Falle ihrer Therapie durch Off-Target-Mutationen zu negativen Folgen für die Gesundheit komme, so die Forscher. „Im Laufe eines Menschenlebens sammelt allein jede Leberzelle mehr als 1.000 spontane Punktmutationen an„, erläutert das Team. Der größte Anteil dieser Mutationen bleiben folgenlos.

Base-Editing als Therapieansatz

Die Ergebnisse der Forscher zeigen nach deren Ansicht, dass Base-Editing im Grundsatz für die Gentherapie geeignet ist. „Unsere Studie zeigt, dass es möglich ist, sehr effizient und genau veränderte Basen in der Leber von nicht-menschlichen Primaten einzubauen. Damit eröffnet sich eine neue Therapieperspektive für Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, einer vererbten Form von hohen Cholesterinwerten, so Schwank.

Künftig könnte solch ein Ansatz auch zum Einsatz kommen, um ebrliche Stoffwechselerkrankungen wie etwa Phenylketonurie oder Tyrosinämie zu behandeln. Aufgrund des aktuellen Stands der Forschung hält das Team es aber für sinnvoll, das Base-Editing vorerst vor allem bei erblich bedingten Erkrankungen der Leber einzusetzen. Vorher muss die Methode allerdings in weiteren Studien untersucht werden.

via Universität Zürich