Kraftwerk der Zelle: Forschungsteam repariert Mitochondrien per Genwerkzeug

Die Mitochondrien sind die Bestandteile unserer Zelle, die für die Gewinnung und Speicherung von Energie zuständig sind. Wenn die mitochondriale DNA defekt ist, hat dies drastische gesundheitliche Folgen. Von solchen krankmachenden Mutationen im Mitochondrien-Genom ist weltweit etwa ein Mensch unter 5000 betroffen. Eine Heilung gibt es aktuell in den meisten Fällen nicht. Forscher:innen haben nun ein Genwerkzeug entwickelt, mit dem sie auch im Mitochondrium DNA reparieren können – allerdings noch in einem sehr eingeschränkten Umfang.

Schwierige Arbeit an der DNA

Störungen in der mitochondrialen DNA haben nicht selten schwerwiegende Folgen, darunter Blindheit, Taubheit, Herzschwäche und neurologische Ausfallerscheinungen. Es existieren auch mitochondriale Erkrankungen, die tödlich sind. Die Behandlung dieser Krankheiten ist eine Herausforderung und im Regelfall nicht möglich.

Denn während für Gendefekte im Nukleus der Zelle, also im Zellkern, bereits gentherapeutische Ansätze gibt, allen voran die Genschere CRISPR/Cas9, ist es für die meisten Genwerkzeuge nicht möglich, in die Mitochondrien einzudringen. Defekte in der mitochondrialen DNA können daher mit ihnen nicht repariert werden. Zwar ist es in der Theorie denkbar, defekte Mitochondrien einfach komplett zu tauschen, aber entsprechende experimentelle Ansätze sind ethisch höchst umstritten und daher problematisch.

Erst seit 2020 gibt es ein molekulares Werkzeug, das in der Lage ist, in der mitochondrialen DNA die Base Cytosin (C) in Thyimin (T) umzuwandeln. Allerdings können mit diesem Werkzeug lediglich neun der etwa 90 bekannten mitochondrialen Erkrankungen behandelt werden.

„TALED“ tauscht Basen aus

„Wir haben daher nach Möglichkeiten gesucht, diese Begrenzung zu überwinden„. so Sung-Ik Cho vom Institut für Grundlagenforschung in Daejeon in Südkorea, der als Erstautor an der vorliegenden Studie beteiligt war. Gemeinsam mit seinem Team entwickelte der Forscher ein Genwerkzeug namens „TALED“, das in der Lage ist, die Base Adenin im Mitochondrien-Genom in die Nukleobase Guanin umzuwandeln.

In dem Werkzeug werden drei verschiedene molekulare Komponente miteinander vereint. Eine Variante des bereits in der C-T-Umwandlung eingesetzten Enzyms Cytosin-Deaminase wird mit einem Transcription Activator-like Effector (TALE) kombiniert. Dieser kann gezielt den gewünschten Abschnitt der mitochondrialen DNA erkennen und ansteuern. Eine Adenin-Deaminase namens TadA8e ist dann für die Umwandlung von Adenin zu Guanin verantwortlich. Im Gegensatz zu CRISPR/Cas9 handelt es sich bei „TALED“ nicht um eine Genschere. Statt den DNA-Strang zu durchtrennen wandelt „TALED“ einfach direkt die betreffende Base um.

39 weitere Krankheiten behandelbar

In Tests mit menschlichen Zelllinien konnten die Forscher:innen ihr Kombi-Werkzeug dergestalt optimieren, dass mit ihm gezielt fehlerhafte Adenin-Basen in den Mitochondrien umgewandelt werden können – zumindest in menschlichen Zellkulturen. Dabei werden laut Bericht des Teams 49 Prozent der fehlerhaften Adenin-Basen erfolgreich durch Guanin ersetzt. Außerdem sei das Werkzeug nicht zellschädlich, eine Destabilisierung der mitochondrialen DNA sei auch nicht beobachtet worden.

Mit dem neuen Werkzeug lassen sich nun weitere 39 Mutationen der Mitochondrien-DNA behandeln. „Unsere neue Plattform TALED erweitert damit die Möglichkeiten der mitochondrialen Genom-Editierung dramatisch. Dies könnte einen großen Beitrag dazu leisten, neue Krankheitsmodelle zu erstellen, und auch dazu, eine Therapie zu entwickeln„, so das Team.

Die Forscher:innen sehen in ihrer Arbeit den Beginn „einer neuen Ära der mitochondrialen Gentherapie“. Bis es erste Tests an Tieren oder gar Menschen geben wird, ist noch einiges an Arbeit notwendig. Vor allem muss die Spezifität und die Effektivität des Basenaustauschs noch deutlich verbessert werden. Zwar kam es nicht zu sogenannten Off-Target-Effekten, also unerwünschten Basenumwandlungen, an der Nukleus-DNA in den Zellen, wohl aber in der mitochondrialen DNA. Solche Veränderungen haben ihrerseits das Potenzial, pathologische Effekte herbeizuführen, sodass sie während einer Gentherapie unbedingt vermieden werden müssen.

via Institute of Basic Science