Meilenstein in der Genetik: DNA-Code des Menschen erstmals lückenlos entschlüsselt

21 Jahre ist es her, dass das menschliche Erbgut im Rahmen des Humangenomprojekts erstmals entschlüsselt wurde. Kürzlich wurde ein weiterer Meilenstein der Genetik erreicht: Forscher:innen des Telomere-to-Telomere (T2T) Konsortiums ist es gelungen, den gesamten DNA-Code des Menschen lückenlos zu sequenzieren. Bisher waren etwa acht Prozent des Erbguts aufgrund häufiger Wiederholungen nicht sequenzierbar.

Genom bisher nicht komplett lesbar

Als das Humangenomprojekt 2001 bekannt gab, das menschliche Genom erstmals entschlüsselt zu haben, war dies ein wahrer Meilenstein in der Medizin und Genetik. Allerdings war dieses erste Referenzgenom nicht komplett vollständig – etwa acht Prozent konnten nicht sequenziert werden. Dies betraf vornehmlich Erbgutabschnitte an den Chromosemenenden sowie in den Centromeren, also den Zentren der Chromosomen, an denen sich die einzelnen Arme überschneiden.

In diesen Abschnitten enthält die DNA-Abfolge viele nahezu identische Kopien, die sich wiederholen. Gängige Sequenzierungsmethoden zerlegen das Erbgut in kurze Fragmente mit einer Länge von nur einigen hundert Basen. Im Nachhinein werden diese Fragmente dann wieder zusammengesetzt. Wenn die Fragmente aber nahezu identisch sind, ist das eine quasi unlösbare Aufgabe.

Fortschritte in der Sequenzierung resultieren in neuem Referenzgenom

Das Telomere-to-Telomere (T2T) Konsortium machte sich nun Fortschritte in der Sequenzierungstechnik zunutze, um die noch verbleibenden Lücken in der Sequenzierung unseres Genoms zu schließen. Damit existiert nun erstmals ein Referenzgenom, in dem die DNA-Abfolge des humanen Erbguts vollständig aufgeschlüsselt wurde.

„Damit sehen wir jetzt Kapitel im Buch des Lebens, die wir noch nie zuvor lesen konnten„, so Evan Eichler von der University of Washington. Die Forscher:innen tauften das Referenzgenom auf den Namen T2T-CHM13. In ihm ist die Abfolge der etwa 200 Millionen Basen enthalten, die bisher nicht lesbar waren. Außerdem wurden dank der fortschrittlicheren Sequenzierung mehrere tausend strukturelle Fehler des alten Referenzgenoms korrigiert.

Zwei kombinierte Verfahren

Verantwortlich für das neue Referenzgenom sind im Wesentlichen zwei neue Seqiemuoerimgssysteme. Bei der sogenannten Oxford-Nanoporen-Sequenzierung können DNA-Abschnitte mit einer Länge von bis zu einer Millione Basen gelesen werden. Die Genauigkeit liegt dabei allerdings nur im mittleren Bereich. Bei dem Verfahren fädeln sich einzelne Moleküle der DNA durch eine enge Öffnung, während ein Gerät subtile Spannungsänderungen registriert, die sich von Base zu Base unterscheiden. Mit diesem Verfahren wurde 2020 erstmals das weibliche X-Chromosom lückenlos sequenziert.

Das zweite eingesetzte Verfahren wurde von Pacific Biosciences entwickelt und analysiert Abschnitte mit einer Länge von 20.000 Basen mit einer Genauigkeit von 99 Prozent. So konnten alle noch fehlenden Abschnitte des Erbguts dekodiert werden. Dabei kam Erbgut aus einer Zelllinie zum Einsatz, bei der alle Schwesterchromosomen nur von einem Elternteil stammten, was die Sequenzierung erleichterte.

Ein Meilenstein in der Genetik

Mit der neuen Sequenzierung haben die Forscher:innnen neue Einblicke in den Bauplan des Lebens erhalten. Bereits jetzt hat das Team 99 bisher unbekannte Gene gefunden, die Proteine kodieren.

„Das neue Referenzgenom ist unglaublich präzise bis auf die Ebene der Einzelbase hinunter und das erlaubt es uns, hunderttausende von Varianten aufzuspüren. Viele dieser neuen Varianten liegen in Genen, die bekanntermaßen zu Krankheiten beitragen„, so Karen Miga von der University of California in Santa Cruz.

Mit den nun verfügbaren Erkenntnissen ergeben sich neue Möglichkeiten zum Verständnis der genetischen Basis diverser Krankheiten. Außerdem spielen Centromere, die Knotenpunkte in der Mitte der Chromosomen, eine entscheidende Rolle bei der Meiose, der Reifeteilung der Schwesterchromatiden. „Wenn dieser Schritt der Meiose schiefläuft, kann es zu Chromosomen-Anomalien kommen, die Fehlgeburten oder genetisch bedingte Krankheiten verursachen„, erläutert Nicolas Altemose von der University of California in Berkeley. Genaue Kenntnisse über die Beschaffenheit der Centromere ist daher von zentraler Bedeutung.

Die Arbeit geht weiter

Auch wenn sie mit der vollständigen Entschlüsselung des menschlichen Erbguts einen wichtigen Meilenstein erreicht haben, sehen die Forscher:innen des T2T-Konsortiums ihre Arbeit noch lange nicht als beendet. Sie haben inzwischen bereits damit begonnen, ein Erbgut eines Chromosomensatzes zu entschlüsseln, der von beiden Elternteilen stammt. Des Weiteren ist geplant, das Genom von Menschen aus verschiedenen Populationen zu sequenzieren, um so genaue Einblicke in bestehende Unterschiede und Gemeinsamkeiten zu erhalten.

via UC Berkeley