Ohne Nebenwirkungen: Neuer Wirkstoff hilft gegen vier verschiedene Arten von Schmerz

Auf der Suche nach einem niedermolekularen Wirkstoff gegen Schmerzen haben Forscher:innen des Pain Research Center des NYU College of Dentistry insgesamt 27 Millionen Wirkstoffe durchforstet. Letztlich fanden sie einen Wirkstoff, der in Tests mit Nagetieren nun seine Wirksamkeit bewiesen hat, ohne dass bei der Anwendung Nebenwirkungen auftraten. Diese Entdeckung könnte in mittelbarer Zukunft zu besserem Schmerzmanagement für Menschen führen.

Calciumkanäle als Schlüssel zur Schmerztherapie

Der Fokus der Studie lag bei der Regulation der Calciumkanäle. Dabei handelt es sich um Signalwege im Köper, die in der Übertragung von Schmerzen eine wesentliche Rolle spielen. Wenn sie stimuliert werden, geben sie Neurotransmitter frei, unter anderem Glutaminsäure und GABA, quasi die „Währung des Schmerzsignals“, wie es Rajesh Khanna ausdrückt, einer der Seniorautoren der Studie. Khanna hat vorher eine Gentherapie entwickelt, bei der Natriumkanäle im Fokus stehen, einer der anderen Mechanismen, der mit der Übertragung von Schmerz in Verbindung steht. Mit dieser Therapie sollten chronische Schmerzen beandelt werden.

Einige der Medikamente zur Behandlung akuter Schmerzen binden an die Außenseite der Calciumkanäle und regulieren dort ihre Aktivität. Allerdings kommen diese Medikamente in der Regel mit Nebenwirkungen wie unter anderem etwa Schwindel, Atemproblemen und Demenz.

Neuer Wirkstoff gegen Schmerz

Die neue Studie konzentriert sich auf ein Peptid namens CBD3, das von Khanna und seinen Kollegen in vorangegangener Forschung entdeckt wurde. WEnn CBD3 in Zellen eingebracht wird, blockiert es die Bindung eines Proteins namens CRMP2 an die Innenseite der Calciumkanäle. Die Folge ist eine reduzierte Calciumkonzentration im Kanal, was wiederum die Menge an Neurotransmittern reduziert, die dieser freigibt. Dadurch wird weniger Schmerz wahrgenommen.

Peptide wie CBD3 sind allerdings nur schwer als Medikament zu synthetisieren und zudem auch noch recht anfällig, sodass sie im Magen schnell zersetzt werden. Das Team machte sich also auf die Suche nach einem niedermolekularen Wirkstoff, der wie CBD3 wirkt. Nach mehreren Computersimulationen, in denen insgesamt 27 Millionen Wirkstoffe untersucht wurden, stieß das Team auf CBD3063, einen Wirkstoff mit den gewünschten Eigenschaften.

„ Many scientists have screened the same library of compounds, but have been trying to block the calcium channel from the outside. Our target … is on the inside of the cell, and this indirect approach may be the key to our success„, so Khanna.

Erprobung in Mäusemodellen

Im Anschluss testeten die Forscher:innen den Wirkstoff in vier verschiedenen Mäusemodellen mit vier unterschiedlichen Arten von Schmerz: verletzungsinduziert, entzündungsinduziert, durch Chemotherapie verursacht und Schmerzen am Trigeminusnerv im Gesicht. Das Team setzte dabei mehrere Methoden ein, um zu sehen, ob CBD3063 die Schmerzen lindern konnte.

Um mechanischen Schmerz hervorzurufen, haben die Forscher:innen etwa die Pfoten der Tiere mit haarähnlichen Filamenten berührt und dabei stetig den Druck erhöht. „A mouse with no pain will not remove its paw even to the highest force filament whereas a mouse in pain will withdraw its paw even to the smallest force filament applied„, so Khanna.

In allen getesteten Szenarien konnte CBD3036 die Schmerzen der Tiere erheblich lindern, ohne dass spürbare Nebenwirkungen auftraten. Im Falle der verletzungsinduzierten Schmerzen reichte eine Dosis, die etwa drei Mal niedriger wie die nötige Dosis des Schmerzmittels Gabapentin war.

Die Forscher:innen wolle nun weitere Untersuchungen zur Sicherheit von CBD3036 durchführen und außerdem herausfinden, ob sich bei fortdauernder Anwendung eine Toleranz aufbaut. In mittelbarer Zukunft sollen dann auch klinische Studien durchgeführt werden.

„Identifying this first-in-class small molecule has been the culmination of more than 15 years of research. Though our research journey continues, we aspire to present a superior successor to gabapentin for the effective management of chronic pain„, so Khanna.

via New York University